Bacterias para combatir tumores

Una estrategia innovadora para dirigir tratamientos anticancerígenos a través de la acción combinada de nuestro sistema inmune y estos microorganismos

El sistema inmune es la principal herramienta con la que cuenta un organismo para defenderse de cualquier ataque, ya lo cause un agente externo, como un virus o una bacteria, o interno, como tumor. En la actualidad, muchas terapias anticancerígenas se basan en optimizar la acción de este sistema sobre las células tumorales. Son lo que se conoce como inmunoterapias.

Esto, como os podéis imaginar, no es tarea fácil. Los tumores son ambientes muy hostiles para muchas células inmunitarias, particularmente las células T, puntal fundamental de la respuesta antitumoral. En muchas ocasiones, la falta de efectividad de las células T en la lucha contra el tumor no es consecuencia de su incapacidad para atacarlo, sino la falta de nutrientes dentro del tumor que le den la energía suficiente para llevar a cabo su función. Ya hablamos de algo parecido en nuestra entrada de Obesidad y cáncer.

Uno de esos nutrientes fundamentales, escaso en muchas ocasiones en los microambientes tumorales, es la L-arginina, uno de los 20 aminoácidos que forman nuestras proteínas. Si tenéis amigos locos del gimnasio, probablemente este aminoácido se encuentre entre sus suplementos dietéticos. Se ha demostrado a través de diversos estudios que cuando las células T se suplementan con una cantidad suficiente de L-arginina, viven más, atacan mejor a los tumores y generan una mejor memoria inmunitaria, para dar una más rápida y específica respuesta si el tumor vuelve a aparecer.

Pero, si esto es así, ¿por qué no se utiliza como suplemento en los tratamientos oncológicos? La respuesta se encuentra en la elevada dificultad de administrar este suplemento en dosis eficaces. Si su administración fuese oral, los pacientes tendrían que consumir cantidades ingentes del aminoácido de forma diaria, con los efectos secundarios que eso podría conllevar. ¿Inyectado? Solo funcionaría si el tumor se encuentra cerca de la superficie de la piel, pero muchos son inalcanzables por este método.

Atendiendo a estas limitaciones, Fernando P. Canale y sus colaboradores, en una reciente publicación en la prestigiosa revista Nature dan un enfoque completamente distinto a este problema. ¿Y si pudiéramos aprovechar alguno de los productos generados por el propio tumor para atacarlo?

Las células tumorales tienen, por lo general, un metabolismo muy elevado. Uno de los productos de desecho que se genera de ese metabolismo es amoniaco. Curiosamente el amoniaco, puede ser transformado en l-arginina a través de dos enzimas argR y argA. Estas dos enzimas tienen acciones que se compensan, de forma que argA se encarga de sintetizar l-arginina y, cuando este aminoácido se acumula en la célula, argR se activa inhibiendo la acción de argA, por tanto, impidiendo la síntesis de más l-arginina. Así, todo se mantiene en equilibrio, regulado a través de un “bucle de regulación negativa” (en inglés negative feedback loop), estrategia que se sigue para controlar innumerables procesos en el organismo

Ahora la pregunta es la siguiente ¿Cómo llevamos este sistema a las células T que están en plena lucha contra el tumor? La solución que se les ocurrió a estos investigadores es recurrir a un microscópico compañero: bacterias E. coli.  Dichas bacterias nos acompañan día a día en nuestra microbiota y numerosas de sus cepas son inofensivas. Si modificamos estas bacterias eliminando el gen ArgR, que inhibe la producción de l-arginina y añadimos una versión modificada de ArgA, que consigue escapar el bucle de regulación negativa y producir l-arginina de manera continua, tenemos una máquina de producir l-arginina, evitando tener que administrarla.

Figura creada con https://biorender.com

Para probar este sistema, los investigadores trataron ratones con dos tipos distintos de tumores. En ambos casos, vieron que las células T que se infiltraban en el tumor y lo atacaban aumentaban. Además, no hacía falta inyectar las bacterias directamente en el tumor, el efecto se mantenía si estas viajaban a través del torrente sanguíneo hasta él.

Este trabajo, pionero en muchos sentidos, deja todavía trabajo por delante y preguntas por responder. La primera es ¿por qué mecanismo las bacterias establecen como diana el tumor? Si bien que este fenómeno ocurre está bien documentado en la literatura, el porqué no se conoce todavía. Además, como para cualquier otro tratamiento oncológico, la eficacia puede variar en función del tipo de cáncer, pues el microambiente de distintos tumores tiene diferentes características. Por último, siempre que se trabaja con un organismo modificado genéticamente, hay que evaluar lo estable que es esa modificación, pues de ello depende la seguridad del tratamiento.

Aunque estas preguntas tendrán que tratar de responderse en el futuro, más y más estrategias de tratamientos tumorales están contemplando el uso de bacterias y otros organismos para vehiculizar las terapias. Con un poco de suerte y, sobre todo, mucha ciencia, en unos años los terribles efectos secundarios de numerosos tratamientos anticancerígenos podrían reducirse enormemente con terapias mucho más precisas y efectivas.

Referencias

https://www.nature.com/articles/d41586-021-02639-8

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04003-2

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