Llamas para luchar contra la COVID-19

Este simpático camélido puede ser clave en el desarrollo de un tratamiento contra la COVID-19, gracias a su particular sistema inmune, capaz de producir anticuerpos en versión miniatura, muy específicos y estables, los nanocuerpos.

por Juan García-Bernalt Diego

Durante el transcurso de esta pandemia, todos nos hemos familiarizado con términos científicos, antes un poco marcianos, como PCR o coeficiente de reproducción. Uno de los conceptos más utilizados ha sido el de anticuerpo, que popularmente se llama “defensas”, aunque sólo representen una parte de todo nuestro sistema inmune. Los más espabilados conocerán incluso los anticuerpos IgM, que se sintetizan primero en la defensa contra el coronavirus y se utilizan para diagnosticar infección activa; y los IgG, que se sintetizan más tarde y sirven para diagnosticar una infección pasada. 

Los anticuerpos son como pequeños sensores, que detectan, o bien una molécula del patógeno que nos está atacando, o bien una molécula de nuestro propio cuerpo, que se forma a consecuencia de la acción del patógeno, En ambos casos, esta molécula se denomina antígeno. En el coronavirus, los principales antígenos son las puntas en su corona. De hecho, son estas las que se utilizan para diseñar las tan ansiadas vacunas. Esas puntas (en inglés spike) son unas proteínas que le van a servir al coronavirus de “llave” para entrar en la célula humana. Siguiendo esa analogía, la “cerradura” sería el receptor de la enzima convertidora de angiotensina, muy importante para el buen funcionamiento de los vasos sanguíneos pulmonares. Esos anticuerpos, que producimos de manera específica para combatir al SARS-CoV-2, y en particular los IgG, pueden ser utilizados para el tratamiento, en forma de anticuerpos monoclonales. Esto quiere decir, copias de un anticuerpo específico producidas en el laboratorio en enormes cantidades. Esos anticuerpos, van a hacer que tengamos una respuesta inmune mucho más efectiva de la que tendríamos en condiciones normales. Aunque son muy útiles, y se han probado y utilizado, tienen ciertas limitaciones, pues tienen cierto riesgo de producir reacciones alérgicas o de inflamación excesiva. Al fin y al cabo, queremos estimular a nuestro sistema inmune, pero solo en su justa medida. 

Además, en el caso particular de los virus respiratorios, como es el SARS-CoV-2, sería bueno poder utilizar un tratamiento inhalatorio, para que llegue mejor a los virus acumulados en los pulmones. Cuando queremos hacer un tratamiento inhalatorio, el tamaño de la molécula que utilicemos, se convierte en una característica esencial. Bien es verdad que hablamos de moléculas, que para pesarlas se usan las unidades kilodalton, pues si usáramos gramos tendríamos que poner al menos 20 ceros decimales antes de encontrar el primer uno. Pero aún así, un puñado de kilodalton pueden marcar la diferencia. Y es aquí, amigos míos, donde entran las llamas.

Las llamas, junto con sus primos los camellos, dromedarios y alpacas, pertenecen a la familia de los camélidos y tienen un sistema inmune muy particular, capaces de producir IgG en tamaño reducido, denominados nanocuerpos. Estos nanocuerpos, como podéis ver en la figura, tienen una estructura más compacta que los anticuerpos y carecen de algunas de sus secciones. Sin embargo, conservan lo que se conoce como región variable, marcada en rojo en la figura, que es lo que hace que tanto ellos como los anticuerpos sean específicos para una enfermedad concreta. Sin embargo, pesan únicamente un 10% de lo que pesan los anticuerpos. Además, en general, se disuelven mejor en soluciones acuosas, tienen mejor estabilidad, resistencia a altas temperaturas y a condiciones ambientales adversas, así como mucha capacidad de penetrar en tejidos. Además, se manejan y modifican más fácilmente en el laboratorio.

Figura. Comparación de la estructura típica de un anticuerpo y un nanocuerpo

El grupo de investigación de Thomas J. Esparza y sus colaboradores, decidieron intentar obtener estos nanocuerpos de una llama inmunizada frente al coronavirus y ver si alguna de estas pequeñas moléculas, eran utilizables en forma de tratamiento inhalatorio. Publicaron sus resultados en la revista Scientific Reports, a finales del 2020.

Los nanocuerpos (y los anticuerpos) son proteínas, y, como tales, tienen unas “instrucciones” para ser construidas, que se leen e interpretan en la célula (de la llama en este caso) en forma de ARN mensajero. De este ARN mensajero, se puede hacer una copia en forma de ADN, mucho más estable. Este ADN se puede utilizar para que fagos (virus de bacterias) produzcan muchos clones y ver, cuales de ellos interactúan puntas de la corona del coronavirus y funcionan, por tanto como nanocuerpos. Además, se puede comprobar si interfieren con la unión de la punta de la corona, al receptor de la célula del que hablamos antes. 2×1. Así, encontraron 13 nanocuerpos distintos que podrían ser candidatos para usarse en tratamiento.

Después,  era necesario comprobar que la información que revelaban los estudios con fagos, seguía siendo cierta cuando producían esos nanocuerpos en el laboratorio. Para ello se usan bacterias, que pueden producir proteínas mucho más fácilmente que las células humanas (o las de llama). Se demostró así la alta afinidad con la que se unían los nanocuerpos a las puntas de la corona del coronavirus. Además se comprobó que resistían temperaturas superiores a los 74ºC y se vió que, efectivamente, interferían con la unión de las puntas al receptor de nuestras células. Esa interferencia era competitiva, es decir, no dejaban que el coronavirus entrara en nuestras células porque se unían al mismo sitio donde se tiene que unir él, pero con mucha más afinidad. Para evitar ciertas toxinas que producían las bacterias al sintetizar estos nanocuerpos, se pasó a producirlos en levaduras, que no solo sirven para hacer cerveza. También con ellas se produjeron nanocuerpos con éxito.

Por último era necesario comprobar que estos nanocuerpos se podían formular como aerosoles, para poder inhalarlos, sin que perdieran su función. Para ello se realizó un proceso conocido como nebulización, en el que se mezcla el líquido donde están los nanocuerpos, con un gas a alta presión, dando como resultado una “nube”, que va a poder ser inhalada y penetrar mucho mejor en los tejidos. Cuando los nanocuerpos se sometían a este proceso, conservaban hasta el 90% de su efectividad, con lo que podemos declararlo un éxito.

En conclusión tenemos una nueva herramienta para el tratamiento, no solo de la COVID-19 si no de virtualmente cualquier enfermedad infecciosa que nos interese. Los nanocuerpos son una herramienta altamente específica, estable y robusta, que conserva la mayoría de las características de los anticuerpos, disminuyendo algunas de sus desventajas. Aunque los experimentos presentados en este artículo parecen muchos (que lo son) y muy complejo, solo es el principio. El siguiente paso, como en el desarrollo de cualquier tratamiento para una enfermedad sería la experimentación preclínica (en animales) y clínica (en humanos) para comprobar su eficacia. Quién sabe lo que el futuro deparará para esta investigación. Lo que sí sabemos es que todo, absolutamente todo, empieza en la llama. Y, mirad la foto, si es que son monísimas.

Referencias

Principal

Esparza, T.J., Martin, N.P., Anderson, G.P. et al. High affinity nanobodies block SARS-CoV-2 spike receptor binding domain interaction with human angiotensin converting enzyme. Sci Rep 10, 22370 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-79036-0

Otro ejemplo, en español

https://www.bbc.com/mundo/noticias-52642793

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