¿Son los gemelos tan…idénticos?

Aunque nos parezcan dos gotas de agua y nos entren sudores fríos cuando tenemos distinguirlos ¿Hay diferencias entre dos gemelos idénticos incluso desde antes de nacer?

Los gemelos han servido durante muchos años como fuente de estudio e inspiración en ciencia, ya que son individuos genéticamente idénticos, teóricamente. Sin embargo, puede que esto no sea tan correcto como se creía. Antes de meternos en faena, es importante recordar que no hay un único tipo de gemelos. En función de cómo fue su desarrollo embrionario, encontramos dos tipos: los gemelos idénticos (o monocigóticos), que resultan de la fecundación de un único óvulo por un único espermatozoide; y los gemelos no idénticos (o dicigóticos), que se forman por la fecundación simultánea de dos óvulos por dos espermatozoides. Estos últimos tienen más diferencias, pues no provienen exactamente de las mismas células reproductoras y hoy, no nos vamos a interesar por ellos. Sin embargo, los gemelos idénticos, que vienen de la misma célula y, por tanto, tienen exactamente el mismo material genético, ¿pueden tener alguna diferencia entre ellos en el momento en que nacen?

Está claro que  se pueden desarrollar diferencias entre gemelos idénticos a lo largo de su vida. Todos conocemos ejemplos de algunos que se parecen mucho siendo niños y, según van creciendo, comienzan a desarrollar ciertos rasgos particulares de cada uno. Estos rasgos diferenciales se desarrollan también a nivel de su ADN, a través de las mutaciones que va acumulando con el paso del tiempo, al igual que el de todos nosotros. La causa de estas diferencias se atribuye al ambiente (entendido en el sentido amplio de la palabra: donde vivimos, estilo de vida, alimentación, sueño,…) y se conocen como mutaciones somáticas, es decir, las que ocurren en cualquier célula que no sea un espermatozoide, óvulo o una célula madre. Así, no son después heredadas por los hijos. Este tipo de mutaciones son las que se creían causantes de todas las diferencias entre gemelos idénticos. Pero ¿es realmente así?

Esta misma pregunta es la que se hace el grupo deCODE genetics/Amgen, de Islandia y sus colaboradores en una reciente publicación en la revista Nature Genetics. Siendo más precisos, intentaron dilucidar cómo situar en un momento concreto de su desarrollo embrionario o su vida, las distintas mutaciones que detectaban en los participantes en el estudio. No podemos perder de vista que el ADN se construye de cuatro “ladrillos” distintos (bases nitrogenadas para los enterados), abreviados A, T, G y C. Pero un cambio A por T, por ejemplo, será un cambio A por T lo miremos como lo miremos. Entonces, ¿cómo se puede establecer una línea temporal de mutaciones?

Para poder establecer esa línea temporal, tenemos que recordar lo que conocemos de los primeros estadíos del desarrollo humano. Durante la primera semana de embarazo, el cigoto (la primera célula que se forma por la unión del espermatozoide y el óvulo), se divide varias veces hasta formar una masa de 16 células conocida como mórula. Tras esa primera semana, el embrión se implanta ya en la pared uterina. A partir de esa masa de células implantada, se desarrollará el individuo, o individuos, en el caso de los gemelos idénticos. Entre una y dos semanas después, una parte de las células serán programadas para convertirse en células madre, que darán lugar a los distintos tipos de células que hay en el cuerpo. Está programación de las células se denomina “especificación primordial de células madre”, un nombre terrorífico, que vamos a denominar simplemente “especificación” para hacernos la vida más fácil a todos. 

Este proceso de “especificación” marca un momento clave en el desarrollo. La mutaciones de los gemelos que aparezcan tanto en células madre como en las que no lo son, lo más probable es que hayan tenido lugar antes de esta “especificación”, pues afectan a todas las células. Las que solo se vean en unas u otras, lo más probable es que hayan surgido después. Pero, ¿cómo las identificamos?

Con este proceso en mente, lo primero que hicieron el investigador Hankon Jonsson y sus colaboradores fue comparar los genomas de parejas de gemelos idénticos y vieron que en total encontraban alrededor de 14 mutaciones diferenciales entre parejas de gemelos, que uno tenía y el otro no.  Este número es un promedio, ya que había grandes diferencias entre parejas, algunas con más de 100 mutaciones de diferencia entre los dos gemelos, mientras que otros no tenían ninguna. Además, como era de esperar, el número de mutaciones eran mayores entre gemelos de más edad, que gemelos más jóvenes. 

Sin embargo, no todas las mutaciones han de ser tenidas en cuenta por igual. Cuando se secuencia el genoma de un individuo, se va a leer pequeños trozos de su genoma, miles de veces cada uno. Luego, como un puzzle, esas lecturas se van a ir uniendo unas con otras, para obtener la secuencia del genoma completo. Como todos tenemos dos copias de cada secuencia (una proveniente de nuestra madre y una de nuestro padre) lo que esperamos es que el 100% de esas lecturas sean iguales si las copias provenientes de nuestros padres son iguales (homocigoto) o, el 50%, si estas copias son diferentes (heterocigoto). Esta medida se conoce como VAF (traducido del inglés “frecuencia del alelo variante”) y nos permite evaluar la confianza que debemos tener en nuestros resultados, mayor cuanto más cerca estén nuestros resultados al 50% o 100%. 

En este caso, lo que se vio es que mutaciones con un VAF muy cercano al 50%, estaban presentes en parte de los individuos estudiados. Esto indica, que todas las células somáticas de ese individuo, provienen de una célula, que sufrió una mutación en una de las copias de su gen muy al principio del desarrollo. Este tipo de mutaciones, sin embargo, no aumentaban con la edad de los gemelos, sugiriendo que tenían lugar al principio de su desarrollo.

En el siguiente paso se estudió a cada gemelo de forma individual, añadiendo a sus maridos o mujeres y sus hijos al estudio, de forma que podían diferenciar entre las mutaciones encontradas en el gemelo que eran somáticas (no pasaban a su hijo) o las que estaban también en células madre, por tanto, que ocurrían antes del proceso de “especificación” del que hablamos antes. Así comprobaron que alrededor de 60 mutaciones aparecían en los hijos de un gemelo, que no aparecían ni en el otro gemelo o ni en su pareja. De esas, alrededor del 2% estaban en todas las células somáticas del gemelo y por tanto, se habrían producido antes de la “especificación”. Como solo la mitad del genoma del padre pasa al hijo, se puede asumir que el número de mutaciones es el doble en el padre (dos y pico, en definitiva). Esto ocurría en el 15% de los hijos estudiados, por tanto, alrededor del 15% de los gemelos idénticos del estudio tenían diferencias significativas con su hermano gemelo.

Si analizamos esto más profundamente, lo que ha ocurrido es que cuando teníamos la masa inicial de células del embrión, una ha mutado, antes incluso de que la formación de dos embriones distintos. Esa célula después ha pasado a formar parte de uno de los dos gemelos, y al irse multiplicando, ha amplificado esa mutación en todas las células que se han desarrollado a partir de ella.

Los investigadores además analizaron toda otra serie de cuestiones, centrándose en lo que se conoce como mosaicismo, es decir, cuando un mismo individuo tiene poblaciones celulares con diferente composición genética. Este proceso ocurre en los primeros momentos del desarrollo fetal, y es responsable de algunos trastornos genéticos graves. Pero, este proceso es tan importante que se merece su propia entrada y lo dejaremos para otro día.

Y después de leer todo esto imagino que te preguntarás ¿Y esto qué más da?. Aunque estas pequeñas diferencias entre gemelos nos parezcan insignificantes, y nos sigamos confundiendo cada vez que intentamos llamarlos por su nombre, identificarlas va a permitir conocer, de manera muy específica, que ocurre en los primeros momentos de la generación de un embrión. Como esas poquitas células se van a colocar, si hay alguna regla que regule cuales se convierten en células madre y cuáles no o si estos procesos son completamente aleatorios. Además, el hecho de que estas mutaciones tempranas existan, nos hace replantearnos la mayoría de los modelos de herencia genética que tenemos hasta ahora, muchos basados en el estudio de gemelos idénticos, pues probablemente infravaloran notablemente la influencia de la variación genética en la patogénesis de enfermedades. Así, esto nos podría recordar a la Teoría del Caos, del meteorólogo Edward Lorenz, más conocida como el efecto mariposa que en su formulación original decía: ¿Puede el aleteo de una mariposa en Brasil causar un tornado en Texas?

Referencia

Jonsson H, Magnusdottir E, Eggertsson HP, Stefansson OA, Arnadottir GA, Eiriksson O, Zink F, Helgason EA, Jonsdottir I, Gylfason A, Jonasdottir A, Jonasdottir A, Beyter D, Steingrimsdottir T, Norddahl GL, Magnusson OT, Masson G, Halldorsson BV, Thorsteinsdottir U, Helgason A, Sulem P, Gudbjartsson DF, Stefansson K. Differences between germline genomes of monozygotic twins. Nat Genet. 2021 Jan;53(1):27-34. 10.1038/s41588-020-00755-1 

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