Obesidad y cáncer

Cómo la obesidad y los cambios que esta provoca en el metabolismo, afectan a los tumores y la capacidad de nuestro sistema inmune para combatirlos.

En los últimos años, la obesidad, imparable en su crecimiento en la sociedad, ha sido relacionada con numerosas enfermedades, desde la diabetes a diversas del tipo cardiovascular, pasando por el cáncer. En el caso de esta última, hay en la actualidad 13 tipos distintos asociados en mayor o menor medida con la obesidad. Este exceso de peso, puede incrementar hasta cuatro veces la probabilidad de tener cáncer de endometrio o doblar la probabilidad de tener cáncer de esófago o de hígado. La mayoría de estudios realizados hasta la fecha se han centrado en la comparación entre grupos de población (obesos vs. no obesos, por ejemplo) para ver la probabilidad de desarrollar la enfermedad o las características de los tumores que son diferenciales en personas con exceso de peso. Sin embargo, poco o nada se sabía acerca del efecto que la obesidad, en este caso debida a una dieta alta en grasas, podría tener en la parte de nuestro sistema inmune que intenta combatir un tumor.

A esta pregunta han tratado de dar respuesta un grupo de investigadores liderados desde la Harvard Medical School de Boston, en una reciente publicación en la revista Cell. Alison E. Ringel y sus colaboradores, estructuraron un estudio muy detallado que va poco a poco desgranando cómo los tumores son capaces de inutilizar y evadir la respuesta inmune en animales obesos.

En primer lugar, hicieron dos grupos de ratones, a unos se les alimentó con una dieta rica en grasas y a otros con una dieta normal, de forma que los primeros desarrollaron obesidad, mientras que los segundos sirvieron de grupo control. Tras esto se inyecto unas pocas células tumorales y se comparó su desarrollo entre los distintos grupos. Cabe destacar que se realizó el ensayo con distintos tipos de tumores, algunos más inmunogénicos que otros. Es decir, algunos que provocan una mayor respuesta por parte del sistema inmune (muy inmunogénicos) y otros que provocan una menor (poco inmunogénicos). Así, lo que vieron los investigadores es que cuanto más inmunogénico es el tumor, más diferencias hay entre el crecimiento del mismo en ratones obesos (mayor crecimiento del tumor) y el grupo control (menor crecimiento). Para tumores poco inmunogénicos, no se apreciaban diferencias entre los dos grupos de animales. Por tanto, parece indicar que la relación obesidad y cáncer podría estar definida por el efecto de dicha obesidad en el sistema inmune. Además, se vió que si se eliminaba el receptor de las células T, unas de las principales células defensoras en el organismo, y por tanto se impedía su acción, esa diferencia entre grupos (obesos y control) desaparecía. Así, se demostraba no solo que las diferencias entre ellos se debían a la respuesta inmune, sino que, concretamente, era causado por un funcionamiento incorrecto de las células T. Específicamente, el tipo de células inmunes que se veían afectadas eran las células T CD8+, particularmente importantes en la lucha contra aquellos patógenos que se meten dentro de las células (intracelulares), especialmente virus y bacterias, así como contra los tumores. 

El siguiente paso fue medir la presencia o ausencia de esas células T CD8+ en el tumor y en tejidos sanos. Esto permitió comprobar que la pérdida de esas células inmunes solo se daba en el tumor pero no ocurría en otros tejidos. Por tanto, la respuesta a esa pérdida de células inmunes se encontraba en el tumor, no era resultado de un cambio sistémico (del cuerpo entero). Las células T CD8+, al igual que la mayoría de células del sistema inmune, tienen que activarse antes de poder llevar a cabo su función, para evitar que estén dando una respuesta constantemente, cuando no hay necesidad de defenderse. Al reducido número de estas células en los tumores en ratones obesos, se le sumó que también presentaban menor activación. Por tanto eran menos y con funcionalidad reducida. Para terminar de definir si esto era consecuencia del microambiente tumoral (las condiciones particulares y específicas que se generan en y entorno a un tumor) o porque se había producido un cambio en las propias células inmunitarias, se sacaron unas pocas del organismo y se les dió las condiciones adecuadas para que crecieran y se activaran fuera de este. Curiosamente, las células recuperaban su actividad, por lo que la pérdida de función era específica del microambiente tumoral.

El siguiente paso fue estudiar qué cambios en la expresión genética (qué genes están más activados y cuales menos) en estas células inmunes tumorales y qué diferencias había entre el grupo control y el de ratones obesos. Como era esperable, el metabolismo relacionado con las grasas y el colesterol estaba mucho más activado en los ratones obesos, mientras que el de los azúcares (principal fuente de energía en una dieta normal) era el más activado en el grupo control.

Tras esto se procedió a generar un atlas, que colocaba en su lugar preciso a todas las células presentes en el ambiente tumoral. Esta herramienta permitiría ver si estas células T CD8+, protagonistas del artículo, aunque reducidas y poco activas, estaban colocadas en contacto con las células tumorales, requisito necesario para atacarlas y, además, si tenían o no acceso a los nutrientes necesarios para actuar. Como ya habréis imaginado, ni una cosa ni la otra, pocas estaban en contacto con las células tumorales y encima, no podían acceder fácilmente a los nutrientes que necesitaban.

En este punto, parece que tenemos un efecto de una dieta alta en grasas sobre el cáncer, que está relacionado con la respuesta inmune, concretamente las células T CD8+, que tienen un menor número, una menor activación y, encima, no se sitúan en los lugares adecuados para atacar al tumor. Pero aquí viene el quid de la cuestión. Debido a la dieta alta en grasa, las células tumorales, que son muy activas y capaces de adaptarse, habían modificado su metabolismo, de forma que eran mucho más eficientes a la hora de utilizar ácidos grasos (las principales grasas). Esto, aunque parezca contraintuitivo, deja a las células inmunes, que no son capaces de modificar su metabolismo tan eficientemente, sin grasas suficientes para consumir y generar su energía. Por lo que, una dieta rica en grasa acaba provocando que el sistema inmune no funcione correctamente, debido a una falta de grasa. ¿Curioso, no? Una pequeña representación esquemática se ve en la figura a continuación.

Representación esquemática de la influencia de la obesidad en la respuesta inmune antitumoral. Arriba, en un individuo no obeso las células T llevan a cabo su función normal y hay un control del crecimiento del tumor. Abajo, al reprogramarese el metabolismo de grasas en las células tumorales, las células T no tienen los nutrientes adecuados, no se activan y el tumor crece. Inspirada en Ringel et al. (2020).

Si bien todo el estudio ha sido realizado en ratones, los datos presentados parecen indicar que este mismo proceso tiene lugar en humanos. Aunque parezca que el cáncer es mucho más listo que nuestro sistema de defensa, no todo son malas noticias. Esta excelente investigación permite empezar a desarrollar una estrategia consistente en reprogramar el metabolismo de esas células inmunes tumorales a fin de reforzarlas. De esta forma, podrían competir de tú a tú con el tumor, sirviendo como complemento a la terapia anticancerígena específica de cada tumor. Abre así, una ventana hacia una mejora crucial en el manejo de pacientes oncológicos obesos, resaltando el papel del sistema inmune en la lucha contra el cáncer.

Referencias

Principal

Ringel AE, Drijvers JM, Baker GJ, Catozzi A, García-Cañaveras JC, Gassaway BM, Miller BC, Juneja VR, Nguyen TH, Joshi S, Yao CH, Yoon H, Sage PT, LaFleur MW, Trombley JD, Jacobson CA, Maliga Z, Gygi SP, Sorger PK, Rabinowitz JD, Sharpe AH, Haigis MC. Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity. Cell. 2020 Dec 23;183(7):1848-1866.e26. 10.1016/j.cell.2020.11.009

En español

https://www.cancer.gov/espanol/cancer/causas-prevencion/riesgo/obesidad/hoja-informativa-obesidad

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